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LKM512
メイトー
協同乳業研究所

04/02
我々のアンチエイジングに関する論文が公開されました!

2014年度、ブログの最初は「ウンコもらしちゃったマーク」で楽しくスタートしましたが、研究の方も良い形でスタートしました。
4月1日の18:00、我々の論文がNature姉妹誌Scientific Reportsに公開されました。

2009年から始めた
「腸内ポリアミン濃度コントロールによる健康寿命伸長食品の開発」
で実施した研究をまとめた論文です。
今日は、詳細は省き、要点のみを述べます。

①我々がアンチエイジング物質として期待している「ポリアミン」。これを腸内細菌に作らせて、生体内に供給することで健康寿命を伸ばそうという試みです。

②色々な試験(本当はここが味噌なのであるが今日は省く)の結果、
アルギニンの投与で腸管内ポリアミン濃度が増やせることがわかりました。
また、それにLKM512を加えると、より確実にポリアミン濃度が増やせることを見出しました。
個体差がある腸内細菌を利用して、殆どの個体の大腸内に特定の有用物質(今回の場合はポリアミン)を作らせることに成功した最初の例と思われます。

③アルギニン & LKM512をマウスに長期間投与して寿命と学習・記憶力への影響を調べました。
こだわったのは匹数。140匹でスタート。
この数やったら誰も文句言わんやろと。助手達は私を恨んだと思いますが。
もう一点、こだわったのは投与開始時期。
14ヶ月齢の時点から投与開始したのですが、マウス平均寿命を2年として、日本人の平均寿命を85歳とすると、大体50歳から投与開始したことになります。
これまでの我々の実績は10ヶ月齢(同30歳代半ば)でしたから、
大失敗の終わるリスクがありましたが果敢に挑戦。
おかげ様で、なんとか寿命は伸びました。

そして投与半年後、すなわち20ヶ月齢での学習・記憶力試験の成績が、アルギニン & LKM512投与群では非投与群と比較して有意に高かったのです。
20ヶ月齢というのは、先程の平均寿命換算で70歳位です。凄い!
ヒトに応用したら、70歳時点で脳機能が高まるという可能性を示唆しています。

色々調べて、ポリアミンは脳機能とも関係がありそうだと興奮していた昨年秋、
ショウジョウバエの実験で、ポリアミン高含有餌で加齢による記憶低下を抑えた研究成果がNature Neuroscienceに掲載されました。
今では、我々の結果は偶然ではないと確信しております。

ということで、滞っていた論文は、私が全部ひっくるめて執筆することにしました。
しんどかったです。英語を書くだけで何時間費やしたかわかりません。

個人的には、初めて私がコレスポンディングオーサー&ラストオーサー(あらゆる意味で誰がどう見てもこの研究を主導した人)になっている記念すべき論文でもあります。

フリーでPDFを落とせますので是非読んでみて下さい。
長いですが。

掲載論文はこちら(Scientific Reportsのホームページにジャンプします)
http://www.nature.com/srep/2014/140401/srep04548/full/srep04548.html
是非、Supplementary Information(補助データ)も見て下さい。
面白い食事メニューが載っています。

改めて読み直すと、自分で述べるのも変ですが、それなりにしっかりした論文です。
1ランク上のNature Communicationからrejectを受けたのが悔しくてなりません。
そういうわけで、嬉しい気分は全く無く、むしろ機嫌が悪い私であります。

それとは別に、ウンコを提供してくれた皆様には感謝感謝でございます。
サンクソ ベリー ウンチ!


あっ、そうそう。
アルギニンはね、そのまま市販の錠剤や粉末を飲むだけではダメなんです。
小腸で吸収されてしまうのです。
ちゃんと大腸に届けて腸内細菌にポリアミンに変換してもらわないとね。
秋にはスペシャルコーティングしたアルギニンを販売開始しますので、
ちょっと待って下さいね。

03/31
今日やること

今日は年度末。
何かと忙しそうな日ですが、
私は土日に学会に参加していたので休まねばなりません。

きっちり休暇を取るという意思ではなく、
この土日にせねばならなかったことをするのです。
野菜の種蒔いたり、苗を植えたり・・・。

この時期は非常に大事で、「来週末で良いか」と1週間遅らせると、
収穫が当然遅れることになります。
収穫が遅くなる位なら1週間分の野菜代が少々勿体ない位で問題ありません。
しかし、レタスなどはたった1週間のずれでも、
収穫時期には暑くなり過ぎて腐ることもあります。
5月後半には夏の様な気温になることありますから。
苗はこのタイミングで定植する様に育っていますので、弱くなってしまいます。
既に用意してあるレタスの苗です。
20140331.JPG

ベストなタイミングでベストなことをするのが、
最も後悔しない方法です。

今日はレタス(玉&リーフ)、キャベツ、大根、ゴボウ、小松菜、カブ、ミズナ、ラディッシュ、ルッコラあたりをやってしまいます。

可能なら問題の梅盆栽の手入れもしたい。

一部を担当している本の原稿が本日締切りなのですが、
それは今日やることには入れておりません。
野菜に比べたら融通効くでしょ。
本なんて。
1週間位遅れても良いでしょう。
そもそも、執筆者の遅れも計算に入った締切日でしょ?
とはいえ、もし出版社の方がブログ読んでいたら困るので、
ごめんなさい m(_ _)m

03/28
腸内常在菌が脳の代謝系に与える影響 ―脳ミソ使ってるのか?編―

副題に「脳ミソ使ってるのか?」と書きましたが、
そんな疑問が生じるデータも出てきたのです。

昨日紹介したように、1つずつ検出された成分に着目し、その意義を考えることは重要です。
しかし、細胞内では、生命活動により、常に物質が異なる物質に変化していきます。
この現象を代謝といいますが、この代謝経路を全体的に眺めてみるというアプローチもあります。

20140328-1.png
これ、論文に使った図の原図ですが、
代謝経路を示した図に小さな棒グラフを何十個も貼り付けたものです。
めちゃくちゃ細かくてすいません。

線で繋がっている経路で物質が別の物質に変換されていきます。
代謝されていく道筋が地図のように書いてありますので、
我々はこれを『代謝マップ』と呼びます。
小さい棒グラフは、一つ一つの成分に関して、無菌マウス(青)と通常菌叢マウス(赤)の脳内の濃度を示しています。
つまり青の方が高い成分は無菌マウスの方が多い成分。

ボーっと眺めていると、緑で囲んだ左上のグラフたちが、青が高濃度になっているのに気が付きました。
Glycolysisと書いてありますが、この代謝経路は解糖系に関わる経路なのです。
この経路の各成分をじっくり確認してみると、
その殆どが、統計学的に有意に無菌マウスの方が高い濃度だったのです。
解糖系とはグルコースがピルビン酸に変換されていく過程でエネルギーが作られる経路です。
高校の生物の授業で習うと思います。
わからん方は、「ブドウ糖(グルコース)からエネルギーを作る経路」ってイメージで良いと思います。

つまり、腸内細菌が棲息しているマウスは無菌マウスと比べ、
脳内の解糖系の代謝の中間物質の濃度が低かったということです。

この現象から考えられる事は以下の2つ。
①腸内細菌がいるマウスは、解糖系が活発に動いていないので、この経路の物質量が少ない。
②腸内細菌がいるマウスは、解糖系が活発に動いているので、消費されてこの経路の物質量が少ない。

正反対の考え方です。
仕方ないので、この反応に関連する酵素の発現を調べてみました。
その結果、両グループ間で差がありませんでした。
つまり、同じように産生されているということです。
今の所、我々は、同じように代謝されているのに量が少ないということは、
それらの物質が消費されていると解釈し、
腸内細菌がいることで無菌マウスに比べ脳が活発に活動していると推測しています。
まだまだ研究が必要ですが。

腸内細菌が脳のエネルギー代謝に影響を与えていることだけは間違いありません。

まだ色々ありますが、疲れたので論文解説ブログは今日で終わります。

03/27
腸内常在菌が脳の代謝系に与える影響 ―差があった編―

今、読み直すと、この論文、なかなかの大作です。
軽く結果を紹介しようと思いましたが、図だけで8つもあるではないですか。
でも、ブログで長々と説明するわけにいかないので、
無菌マウスと通常菌叢マウス(参照ブログ:腸内常在菌が脳の代謝系に与える影響 ―実験方法編―)に差があったことのみ今日は紹介します。

通常、生物の体は一定の状態を保とうとします。
最もわかり易い例をあげると体温のように。
これを恒常性あるいはホメオスタシスといいます。
意識していませんが、生物は恒常性にて様々な環境変化に対応しているのです。
特に、ヒトにとっての脳は最も大事な器官と言っても過言ではないでしょうから、
厳密に恒常性は維持されています。

「ウンコ博士、脳は分析しても差はでませんよ。お金の無駄遣いですよ。脳をやるなら筋肉や他の臓器の方が絶対良いです。」
と言ったのは、先日紹介したHMT社の研究員やスタッフ。(1/31 ちょっと出演しています
彼らは経験上、ちょっとやそっとの刺激(食物や薬物)では、メタボロミクスで感知できるレベルで脳の代謝系が動くことは無いことを知っていたのです。
今でこそ、腸内細菌と脳の関係は注目され始めていますが、
この実験を行った2009年時点では、良い結果(明確な差が出る)が得られる可能性は低いと考えるのが当たり前でした。

私「どんな結果になっても良いからやる。ウンコ菌をなめたらあかん」

数か月後、見事に差がある結果が得られました。
なんと、大脳皮質中から検出された196成分の内、38成分で統計学的に有意な差があったのです。
その中の約10種類の成分は、既に脳の疾病や機能との関係が報告されているものでした。
例えば、神経伝達物質やその前駆体になる芳香族アミノ酸
統合失調症との関連性が報告されているセリン
多発硬化症やアルツハイマーとの関連性が指摘されているN-アセチルアスパラギン酸
てんかんとの関連性が示唆されているピペコリン酸
行動や動機づけに関連する神経伝達物質ドーパミン

つまり、脳の疾病や機能に関連する物質が、腸内細菌が棲息しているか否かで脳内での濃度が違っていたということです。

マウスと腸内細菌のおかげで、
HMT社の研究員をギャフンと言わせることができました。

つづく

03/26
腸内常在菌が脳の代謝系に与える影響 ―実験方法編―

実験方法は非常にシンプルです。
腸内細菌が棲息しているマウスと棲息していないマウスの脳を比較するのです。

普通に生活していれば環境中の細菌が入って来ますので、
無菌アイソレーター内、すなわち全く菌がいない状態で生活しているマウスを使います。
このマウスを無菌マウスと呼びます。
もちろん、普段食べている餌も全て滅菌したものです。

この実験では、脳を調べるわけですから、遺伝的な影響もあるだろうと考え、
同じ無菌母親マウスから産まれてきた子供(同腹仔といいます)を使いました。
ここ、こだわった点です。

6匹の同腹仔を3週齢まで無菌母親マウスのお乳で育て、
4週目(乳離れ)の時に、3匹ずつ2グループに分けます。
一方には普通の環境で育っている(腸内細菌が定着している)マウスのウンコを経口投与します。
経口投与は固形のウンコをそのまま口に入れるのは困難なので、
生理的食塩水でウンコをドロドロ液状にして、
ゾンデ(先の尖っていない注射器のようなもの)を使って胃に直接入れます。

これで腸内細菌が定着しますので、これを通常菌叢マウスとします。
もう片方のグループはそのまま無菌の状態にしておきます。
それから3週間、両群共に別の無菌アイソレーター内で飼育し、同じ餌を食べさせます。

定着4週目(7週齢)、脳を取り出します。
これ、職人技が必要で大変なのですが、詳細は省きます。

この脳の抽出物を、私が時々紹介しているCE-TOFMSという機器を使って実施するメタボロミクスという技術で脳内の成分を網羅的に分析しました。

こんなシンプルな方法で、
腸内細菌が3週間定着するだけで脳にどの様な影響があるのかを調べたわけです。


つづく

03/25
腸内常在菌が脳の代謝系に与える影響 ―解説忘れてました(笑)編―

約11ヶ月前(2013年4月)に公開された我々の論文ですが、
解説するのを忘れておりました。

Frontiers in Systems Neuroscience
という脳・神経科学(ニューロサイエンス)の専門誌に掲載された論文です。

「博士、ウンコの研究してるんでしょ?」
と多くの読者の皆様から突っ込まれそうですが、
はい、ウンコ研究の延長上に出てきたのです。

ウンコを触っていたら脳ミソに興味が出てきたというべきか・・・?

タイトルは、
Cerebral low-molecular metabolites influenced by intestinal microbiota: a pilot study
日本語では、
『腸内常在菌の影響を受ける大脳中の低分子代謝産物』
とでも訳せば良いでしょうかね。

私がこだわったのは、ニューロサイエンスの専門ジャーナルに掲載されること。
腸内細菌を扱うジャーナルに投稿すれば、受理されるのがわかっていますが、
ニューロサイエンスの分野にこだわりました。
何故なら調べているのは脳ミソの中味ですから。
それに、腸内常在菌の凄さを、この分野の方々に紹介する必要があると思ったのです。

ただ、その分、非常に苦労しました。
実験は半年位で終わったのですが、得られた膨大なデータ解釈できず・・・。
当たり前です。
私は15年間もウンコの中味ばかり調べる仕事をしていたので、畑違いも相当のレベル。
焼畑農業と野菜工場(建物内で土壌も使わず栽培する農法)との違い位でしょうかね。
結局、3年間位、気分が乗った時のみ考えてダラダラと執筆していました。
書いては消し、何か閃いては調べる、調べては書き直す。
やっとのことで受理されたというのが正直な感想です。

ところが、論文が公開されて1年間ほど経った最近、
この論文を読んだ人からの問い合わせがちょこちょことあるのです。
このジャーナルの編集部からは、2013年のインパクトのあった論文に選ばれ(基準は謎です。賞のようなものではないようなので、英語の長い説明をちゃんと読んでいませんが)、この研究を軸にこの分野の研究をまとめた総説の執筆を頼まれる状態。
狙い通り、少しはニューロサイエンスの分野にインパクトを与えられたのか?


そういえば、Yahooニュースにも載ったんですね~。
20140325.jpg


そういうわけで長い間忘れておりましたが、
明日から、数回に分けて簡単に内容紹介しようと思います。
結構中味忘れてしまっているので正直に述べると面倒なのですが・・・。


03/24
天手古舞

「てんてこまい」を漢字で書くとこうなります。
これ、動詞なのか?
辞書の例文をみると、動詞的に使っています。

3連休はダラダラと大相撲をテレビ観戦していたのは遥か昔の夢の様で、
本日は朝から、てんてこまいしております。

採択論文のゲラ刷りのチェックが金曜日に届いていたのです。
編集部からメールでは「48時間以内に修正して送って来い」と。
今朝の時点で既に時間切れ、アウト。
とはいえ、急いでチェックしました。
ミスがあったので、どうにか修正してもらうよう、
これからお願いしなくてはなりません。
英語は辛い。

そして、明日から、外出が多いのです。
商談、大学、会議・・・
金曜日から日本農芸化学会も始まります。
発表する気満々の助手達のプレゼンチェックは何とか先程行いました。

辞める人、来る人、その対応もせねばなりません。

手帳をめくると、3月31日が4月のページに入っていて、
ひぇーーーっ、3月31日〆切の本の原稿もあるやんけ~。

というわけで、
「一つずつ、一つずつ・・・」
と心掛けて、焦る気持ちを落ち着かせています。

03/19
怪我の功名

助手A♀が怪我をしたのです。
ソチ五輪に刺激されたのでしょうか?
スノーボードで左手骨折。

実験するのは困難な状態になりましたので、代わりに私が実験をすることにしました。

これが楽しい、楽しい。
最近、自分で手を動かす機会が減っていましたので、
楽し過ぎます。
昼飯も食べずにやってました。

また、実験を任せて結果の報告を受けているだけでは気が付かなかったことがわかりました。
実験方法の正確性に甘さがあったのです。
再現性(繰り返し同じ実験をやれば同じ結果が得られること)が良くないのです。
相手がウンコなので、再現性を得るのが非常に難しいのですが、
許せないレベルでした。

助手A♀の名誉のために述べますが、彼女はここに来てまだ1年経っていません。
実験方法の構築は簡単なものではありません。
しかも、誰もやっていないことに挑戦しているわけですから。

この基準は沢山経験しないとわからないので、
経験が浅いスタッフに完全に任せていた私がいけなかったのです。

もし、このまま実験を進めていたら・・・。
考えるだけでゾッとします。

今回、骨折を機に、じっくり実験条件を練り上げていくことを学んでくれたと思いますので、
これ以上にない怪我の功名だったというわけです。

ということで諺の域を超越した、マジ怪我の功名の報告でした。

03/14
ほっ

昨日、夜運転中、信号待ちをしていると、
ニホンアカガエルらしき生物が道路を横切っていました。
ピョン、ピョンと、もたもた移動しています。
「早く、早く、信号変わるぞ。反対車線の運転手は気付いてないぞ。」
ギリギリ、何とか反対側へ辿り着きました。

「ほっ」

以前にこの種を発見した雑木林の近くで、
早春から動き回る種は珍しいですから、ニホンアカガエルでほぼ間違いないでしょ。
⇒参照ブログ:「ニホンアカガエル」

色々と抱えている仕事が多く、
今朝はお疲れ気味でテンション上がらないまま出社しましたが
良いお知らせメールが届いていました。

論文受理を知らせるメールです。ですが、
「ヨッシャーッ、ヤッターッ」でなく、

「ほっ」

先日も大丈夫と思っていた別の論文が拒絶された経緯もあります。
今回受理された論文は2009年から始めた仕事をまとめた論文で、
最初に投稿してから3年経過。
当初酷評され、色々追試し、新たに追加の試験を加えてパワーアップさせたものの、
最初の審査結果に対してはまたもや「あなたがデータを見誤っている」と強気の回答。
その後、強烈な不安に陥っていました。
そうそう、私は厄年でもありました。

ガッツポーズなんて微塵も出て来ません。

今日は心の底から、
「ほっ」

03/04
『からだの中の外界 腸の不思議』読了

このブログ等で少し腸内の話に興味を持たれた方にはちょうど良い読み物である。

『からだの中の外界 腸の不思議 最大の免疫器官にして第二のゲノム格納庫』
上野川修一著 講談社(2013)
いわゆるブルーバックスシリーズである。

20140304.JPG

腸管免疫の大御所が執筆された本で、私ごときが評するのは恐れ多いが、
今日はブログのネタが他に思いつかないので遠慮なく書く。

古くから研究されている消化・吸収から、
免疫器官としての腸、そして腸内細菌の新しい知見まで、
広く浅く、一般の方にでも理解しやすいように書かれている。
その分、研究者として読むには各論の専門性は低く物足りないのだが...。

ただ、一様にして、研究者は専門分野に特化している。
すなわち、腸内細菌の菌種構成を必死で研究している人は、
あまり腸の神経系のことは知らないものである。
しかしながら、
腸内細菌はこの神経系に支配されている組織に囲まれた世界に棲息しているわけで、
本来なら脳裏に入れて研究せねばならないことかもしれない。
(逆に腸内細菌が支配しているという噂もあるが...、これは今日の本題ではないので無視)
この様に研究者にとっても、十分に理解していない事の再発見が沢山できると思う。

そういう意味で、最近のトピックスまで紹介されている本書は、
専門家も腸という大枠で幅広く情報を整理するには良い書であろう。

「良い腸内菌叢を作って健康を手に入れよう!」的な本が多量に出回っており、
それらが胡散臭く、鬱陶しく感じる中、
大部分がサイエンスとして紹介されているため非常に落ち着いて読めた。

研究者には物足りないと書きながら、
後で読み返したい箇所はページを折る癖がある私は、
読み終えたら12ヶ所も折っていた。

           
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